ارتباطی جدید بین متابولیسم سلول و تکوین گلبول های قرمز خون، مدل آنمی در گورخرماهی
در مطالعه جدیدی که در مجلة Science به چاپ رسیده است، محققان انستینو سلول های بنیادی هاروارد(HSCI)، مکانیسمی را شناسایی کرده اند که تنظیم برنامة متابولیکی سلول، پیدایش و تشکیل پیشسازهای اولیه گلبولهای قرمز خون را کنترل میکنند. کنترل رونویسی مختص سلول متابولیسم میتوکندری توسط فاکتور رونویسی TIF1γ باعث تسهیل اریتزوپویزیز میشود. گفته شده است که فقدان فاکتور رونویسی TIF1γ، سنتز و عملکرد کوآنزیم Q را کاهش میدهد و مانع از تنفس میتوکندری و منجر به تغییرات اپی ژنتیکی و سرکوب اریتروپویزیز میشود.
در مطالعة چگونگی تکثیر و تکوین گلبولهای قرمز در گورخرماهی، محققان دریافته اند که یک پروتئین خاص متصل شونده به DNA، متابولیسم سلول را در میتوکندری کنترل میکند.
لئونارد زون استاد سلولهای بنیادی و زیست شناسی ترمیمی و پروفسور Grousbeck، استاد اطفال در دانشگاه هاروارد و رئیس کمیته اجرایی انستیتو سلولهای بنیادی هاروارد میگویند: ” برنامه های متابولیک در هر بافتی منسجم هستند و مسیرهای متابولیسمی تقریبا شبیه یکدیگرند. اما مشخص شده است که به دلیل نیاز منحصر به فرد هر کدام ار بافتهای بدن، مکانیسمهای کنترلی متفاوتی وجود داشته که در حقیقت هر بافت برای تنظیم دقیق مسیرهای متابولیک خود از آنها بهره میبرد. در مطالعه آنها مکانیسم بسیار مهمی شناسایی شده است که به وسیلة آن پیش سازهای گلبولهای قرمز خون با دارا بودن یک فاکتور رونویسی اختصاصی برای تولید کوآنزیم متابولیت Q، متابولیسم خود را تنظیم میکنند.
در این مطالعه، محققان از مدل کم خونی گورخرماهی که در تولید گلبولهای قرمز به واسطة فقدان فاکتور رونویسی TIF1γ نقص داشت استفاده نمودند. TIF1γ یک فاکتور رونویسی وابسته به دودمان است؛ بدین معنی که به DNA متصل شده و به عنوان تنظیم کنندة اصلی سلولهای اجدادی که به گلبولهای قرمز خون تبدیل میشوند، عمل میکند، هر چند که مکانیسم دقیق آن مشخص نیست.
فاکتور کروماتین مختص دودمان TIF1γ، مستقیماً ژنهای میتوکندریایی را به سمت تمایز به گلبولهای قرمز خون هدایت میکند. به منظور بررسی مکانیسم کنترلی فاکتور رونویسی TIF1γ، محققان یک غربال شیمیایی روی گورخر ماهی فاقد خون انجام دادند که فاقد پیش سازهای اولیه برای ساختن گلبولهای قرمز عملکردی بود. در اصل آنها به دنبال مولکولهایی بودند که منجر به نقص گلبول قرمز خون میشد و نشان دهنده دخالت در مسیر تولید RBC بود. غربال شیمیایی منجر به شناسایی یک مهار کنندة آنزیم DHODH شد که در سنتز نوکلئوتیدها نقش دارد.
این آنزیم در داخل میتوکندری قرار داشته و تصور میشود که نقشش بیشتر در ارتباط با عملکردهای میتوکندریایی باشد تا بیوسنتز نوکلئوتیدها. در نتیجه به نقش این آنزیم در متابولیسم میتوکندری پرداخته شده است.
محققان دریافتند که فاکتور رونویسی TIF1γ به طور مستقیم بسیاری از آنزیمهایی را که در تولید کوآنزیم Q دخیل بوده و این آنزیمها بخش مهمی از زنجیره تنفسی تولید کننده انرژی هستند را کنترل میکنند. محققان دریافته اند که مدل کم خونی گورخر ماهی دارای سطح پائینی از آنزیم کوآنزیم Q است و افزودن آنالوگ کوآنزیم Q نقص عملکرد خون و گلبولهای قرمز را نجات میدهد. به گفتة Rossmann ، تجویز بیشتر آنالوگ کوآنزیم Q میتواند راهی مؤثر برای هدف قرار دادن مسیرهای متابولیک برای برخی از انواع کم خونی باشد.
این اولین مطالعه است که در آن یک فاکتور رونویسی وابسته به دودمان با یک مسیر متابولیک در فرآیند تمایز بافتی در طول تکوین مرتبط میشود. به گفته دانشمند Zon، مدیر برنامة سلولهای بنیادی بیمارستان کودکان بوستون، در هر بافتی لازم است که مسیرهای متابولیکی خاصی کنترل شود. به گفته وی، مهارکننده های آنزیم DHODH در حال حاضر در مرحلة کارآزماییهای بالینی برای درمان سرطان خون هستند و قبلا نشان داده شده است که در درمان ملانوم نیز موثرند. این نتیجه نشان میدهد که مهارکننده های DHODH میتوانند با آزادسازی کوآنزیم Q در سرطان های حساس به نقص متابولیکی، فرآیندهای مرتبط با تمایز سلولی را به دنبال داشته باشند.
